影片改编自小说《鬼吹灯之精绝古城》，主要讲述探险队成员胡八一和Shirley杨深入昆仑山腹地，在神秘组织749局的介入下，揭开了一段人类与鬼族时隔千年的秘密。

传闻龙岭迷窟中出土过龙骨异文，Shirley杨前往调查遇到胡八一等人，在幽灵空冢一探究竟，胡八一询问红斑之事，Shirley杨道出当年鹧鸪哨的故事。自精绝古城回来Shirley杨带陈教授回美国治疗，发现背上长出眼球状的红斑。胡八一与王胖子、大金牙前往古蓝县进货，遇到Shirley杨。随后四人进到一座幽灵冢寻找无果，险些葬于人面蜘蛛的口中。出来后，胡八一和王胖子也长出红斑，Shirley杨拿着外公鹧鸪哨的笔记，告诉他们黑水城的通天大佛寺中，也许藏有解开红斑诅咒的关键雮尘珠。在他们进到寺内，对抗黑玉邪神时发现

上世纪80年代末，胡八一、王凯旋与Shirley杨在美国打算金盆洗手，本来叱咤风云的摸金校尉沦为街头小贩被移民局追得满街跑。就在此时，意外发现20年前死在草原上的初恋对象丁思甜可能还活着，胡八一、王凯旋、Shirley杨决定再入草原千年古墓……

神秘雪山脚下，因触怒黄大仙，女孩突然中邪变异。为救伙伴胡八一误闯千年黄府，异事不绝的地下诡宅竟阴门大开、灯火通明。一探黄仙庙破纸人屠村之谜、二解黄仙吊魂之法、三斩邪灵刺破满堂高坐“诡”戏飘，台上戏子咿呀唱戏，台下看客双目圆睁无痛无绝，带着深积的怨气，向着胡八一几人步步逼近……