莱纳德、谢尔顿、霍华德和拉杰他们四人从为期三个月的北极圈科学考察中归来，佩妮终于对莱纳德展露了感情。同时，谢尔顿得知自己在北极中取得的重大科学发现原来是莱纳德他们三个的恶作剧，一气之下他跑回老家。三个好友只得追到德克萨斯州，把谢尔顿带回家。

莱纳德和谢尔顿是一对室友，他们共同的好友霍华德和拉杰跟他们一样，是任职于同一所大学的天才科学家，他们都是不折不扣的Geek——智商超群，情商奇低；热爱电玩与漫画，不善与人交流，更不用说与异性相处；他们凡事用科学解决，因此引发不少笑话。美女邻居佩妮的出现，让他们的生活产生了全新的变化。宅男科学家与美女侍应生的碰撞，有了奇妙的化学反应。暗恋佩妮已久的莱纳德终于获得了与她约会的机会，霍华德、拉杰和谢尔顿帮助他科学分析约会成绩。在科学家们的精确计算下，莱纳德能否抱得美人归？

主人公莱纳德和谢尔顿是一对好朋友，他们的智商绝对高人一等，因为他们对量子物理学理论可以倒背如流，无论你问他们什么问题，都难不倒他们。但是说到日常生活，这两个不修边幅的男孩就彻底没了脾气——生活中柴米油盐这些看似简单的事情，却让他们有迷失在太空里一样的感觉，他们所掌握的那些科学原理在这里根本没有用武之地。直到有一天。隔壁搬来一位美貌性感的女孩佩妮，顿时吸引了莱纳德的目光。佩妮是个梦想成为演员的女孩，但一直没有能成功，平时只能在快餐店打工，她个性开朗，待人友善，是位与莱纳德、谢尔顿截然不同的追求时尚的年轻人，

威尔.佩尼是一个老牛仔，一天，他的高山小屋被人占领，开始他们之间充满敌意，慢慢的他们竟然相爱了......

三个疯狂的外星人被一个更疯狂的外星人逼迫，三人必须从外太空精神病院逃脱，去征服整个宇宙。他们要为自己找个歇脚地，于是来到了地球。在这里他们开始了征服宇宙的第一步。